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體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則
一、概述
體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進行的比較研究試驗）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。
申請人應(yīng)在符合要求的臨床單位，在滿足臨床試驗最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗方案，同時最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質(zhì)量并對試驗結(jié)果進行科學(xué)合理的分析。臨床試驗報告是對臨床試驗過程、結(jié)果的總結(jié)，是評價擬上市產(chǎn)品有效性和安全性的重要依據(jù)，是產(chǎn)品注冊所需的重要文件之一。
本指導(dǎo)原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床預(yù)期用途各異的特點，不同臨床預(yù)期用途產(chǎn)品的臨床試驗方法及內(nèi)容不盡相同。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及臨床預(yù)期用途，制定合理的臨床試驗方案。國家食品藥品監(jiān)督管理總局也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時修訂本指導(dǎo)原則。
二、臨床試驗的基本原則
（一）基本要求
1．臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準則,必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。
2．受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于科學(xué)和社會利益。
3．為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結(jié)果而受到歧視或傷害。
4．臨床前研究結(jié)果支持進行臨床試驗。
（二）臨床試驗機構(gòu)及人員的要求
1. 第三類體外診斷試劑申請人應(yīng)當選定不少于3家（含3家）、第二類體外診斷試劑申請人應(yīng)當選定不少于2家（含2家）臨床試驗機構(gòu)，按照有關(guān)規(guī)定開展臨床試驗。
2．體外診斷試劑的臨床試驗機構(gòu)應(yīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可。
3．申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構(gòu)。臨床試驗機構(gòu)必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員及儀器設(shè)備，并能夠確保該項試驗的實施。
4. 申請人應(yīng)當在臨床試驗前制定文件明確各方的職責分工，與各臨床試驗機構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗方案，按照臨床試驗方案組織制定標準操作規(guī)程，并組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓(xùn)，以確保臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。
5．在臨床試驗開始前，申請人應(yīng)與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預(yù)試驗，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗誤差。
6．在臨床試驗過程中，申請人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識），以保證臨床試驗科學(xué)、合理地開展。
三、臨床試驗設(shè)計原則
（一）臨床試驗方案
開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應(yīng)當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗方案。一般應(yīng)當包括以下內(nèi)容：
1. 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關(guān)信息、申請人相關(guān)信息等）；
2. 臨床試驗的背景資料；
3. 試驗?zāi)康模?/span>
4. 試驗設(shè)計；
5. 評價方法；
6. 統(tǒng)計方法；
7. 對臨床試驗方案修正的規(guī)定；
8. 臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；
9. 數(shù)據(jù)處理與記錄保存;
10. 其他需要說明的內(nèi)容。
（二）試驗方法
1．新研制體外診斷試劑的臨床試驗
1.1 對于新研制體外診斷試劑而言，選擇適當?shù)氖茉囌?，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較。
對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預(yù)后判斷等用途的體外診斷試劑，在進行與“金標準”的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應(yīng)明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。
1.2 “金標準”的確定。
“金標準”是指在現(xiàn)有條件下，公認的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。臨床上常用的“金標準”有組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結(jié)論及臨床常用的其他確認方法等。
1.3受試者的選擇。
受試者應(yīng)包括兩組：一組是用“金標準”確定為有某病的病例組，另一組是經(jīng)“金標準”確定或有臨床證據(jù)證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應(yīng)包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同性別、不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對照組應(yīng)包括確定無該病的患者，及易與本病相混淆疾病的病例。
1.4同步盲法測試。
經(jīng)“金標準”確定的病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測，將檢測結(jié)果與“金標準”判定的結(jié)果進行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結(jié)果與“金標準”判斷結(jié)果符合或差異程度的統(tǒng)計學(xué)指標，再根據(jù)這些指標對試驗用體外診斷試劑進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結(jié)果時，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證臨床試驗結(jié)果真實可靠的關(guān)鍵。
2．“已有同品種批準上市”產(chǎn)品的臨床試驗
選擇已上市產(chǎn)品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品等效。
2.1 對比試劑的選擇。
在采用已上市產(chǎn)品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質(zhì)量較好的產(chǎn)品。同時應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，以便對試驗結(jié)果進行科學(xué)的分析。
2.2對于比較研究試驗中測定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標準”或其他合理的方法進行復(fù)核，以便對臨床試驗結(jié)果進行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細說明理由。
3. 關(guān)于變更申請中涉及的產(chǎn)品臨床試驗方法
根據(jù)變更情況可能對產(chǎn)品性能帶來的影響，采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進行對比試驗，證明變更后產(chǎn)品與對比試驗產(chǎn)品等效。
4．關(guān)于進口注冊產(chǎn)品臨床試驗方法
對于進口注冊產(chǎn)品，由于目標人群種屬和地域的改變，可能影響產(chǎn)品的某些主要技術(shù)指標和有效性。申請人或臨床研究者應(yīng)考慮不同國家或者地區(qū)的流行病學(xué)背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區(qū)間等諸多因素，在中國境內(nèi)進行具有針對性的臨床試驗。
（三）臨床試驗樣本量
申請人或臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途以及與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。各臨床試驗機構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對均衡。
罕見病及用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應(yīng)說明理由，并滿足評價的需要。
1．一般要求
1.1第三類產(chǎn)品：臨床試驗的總樣本數(shù)至少為1000例。
1.2第二類產(chǎn)品：臨床試驗的總樣本數(shù)至少為200例。
2．特殊要求
2.1采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數(shù)至少為500例。
2.2與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數(shù)至少為500例。
2.3 流式細胞儀配套用體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數(shù)至少為500例。
2.4 免疫組織化學(xué)抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關(guān)的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，臨床試驗總樣本數(shù)至少為1000例;臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測、預(yù)后相關(guān)的標志物,臨床試驗總樣本數(shù)至少為500例。
2.5 用于血型檢測相關(guān)的體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數(shù)至少為3000例。
2.6新研制體外診斷試劑產(chǎn)品的臨床試驗樣本量要求同第三類產(chǎn)品。
2.7 變更事項相關(guān)的臨床試驗:涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，第三類產(chǎn)品臨床試驗總樣本數(shù)至少為200例,第二類產(chǎn)品臨床試驗總樣本數(shù)至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、陽性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。
2.8 國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定發(fā)布的體外診斷試劑指導(dǎo)原則對臨床試驗例數(shù)有規(guī)定的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則確定樣本數(shù)。
（四）臨床試驗方案簽章要求
由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構(gòu)（簽章）、統(tǒng)計學(xué)負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章。
四、關(guān)于臨床試驗報告的撰寫
臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及其關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。
申請人或臨床試驗牽頭單位應(yīng)對各臨床試驗機構(gòu)的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結(jié)報告。臨床試驗報告的格式及內(nèi)容如下：
（一）首篇
首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。
1．封面標題
包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計學(xué)負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。
2．目錄
列出整個臨床試驗報告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。
3．研究摘要
對臨床試驗情況進行簡單的介紹。
4．試驗研究人員
列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計學(xué)負責人、臨床試驗報告的撰寫人。
5．縮略語
臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。
（二）正文內(nèi)容和報告格式
1．基本內(nèi)容
1.1引言。
介紹與臨床試驗產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對的目標適應(yīng)癥人群，目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國內(nèi)外已批準上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床試驗機構(gòu)間的合作關(guān)系。
1.2 研究目的。
說明本臨床試驗所要達到的目的。
1.3 試驗管理。
對試驗管理結(jié)構(gòu)的描述。
管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗中發(fā)生的問題及其處理措施等。
1.4 試驗設(shè)計。
1.4.1 試驗總體設(shè)計及方案的描述。
試驗的總體設(shè)計和方案的描述應(yīng)清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細敘述。
1.4.2 試驗設(shè)計及試驗方法選擇。
試驗設(shè)計中應(yīng)包括以下內(nèi)容：
（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。
（2）樣本選擇依據(jù)、入選標準、排除標準和剔除標準。
（3）樣本采集、保存、運輸方法等。
（4）“金標準”或?qū)Ρ仍噭┑拇_立。
（5）臨床試驗用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。
（6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進行簡要的闡述。
?。?/span>7）臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法。
（8）試驗過程中方案的修改。
一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。
1.5 臨床試驗結(jié)果及分析。
1.6 討論和結(jié)論。
2．有關(guān)臨床試驗中特別情況的說明
3．附件
3.1 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準情況。
3.2 臨床試驗中的所有試驗數(shù)據(jù)，需由臨床試驗操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗機構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。
3.3主要參考文獻。
3.4 主要研究者簡歷。
3.5 申請人需要說明的其他情況等。
五、名詞解釋
試驗用體外診斷試劑，是指臨床試驗中對其安全性、有效性進行確認或者驗證的擬申請注冊的體外診斷試劑。
臨床試驗方案，是指有關(guān)臨床試驗的題目、目的、設(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)考慮和組織等文件，通常也包括試驗的背景、理論基礎(chǔ)。
研究者，是指負責在一個臨床試驗機構(gòu)中實施臨床試驗的人，如果在一個臨床試驗機構(gòu)中是由一組人員實施試驗的，則研究者指的是這個組的負責人，也稱主要研究者。
受試者，是指被招募參加臨床試驗的個人，既可以是臨床試驗中接受試驗用體外診斷試劑檢測的人員，也可以是對照人員。
知情同意，是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者確認自愿參加該項臨床試驗的過程，必須以簽名和注明日期的知情同意書作為證明文件。
知情同意書，是指每位受試者表示自愿參加某一試驗的證明性文件。研究者需向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康?、可能的受益和風(fēng)險、可供選用的其他診療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后自愿表達其同意參加某項臨床試驗。
倫理委員會，是指在臨床試驗機構(gòu)內(nèi)由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、非醫(yī)學(xué)專業(yè)人員組成的獨立機構(gòu)，其職責是對臨床試驗的科學(xué)性和倫理進行審議，具體來說就是對臨床試驗方案進行審批，對研究人員資格、設(shè)施設(shè)備以及知情同意的方法等進行審議并提出相關(guān)意見，以保證受試者安全、健康和權(quán)益得到充分保護。
標準操作規(guī)程，是指為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規(guī)程。
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