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各有關(guān)單位：
　　為提高體外診斷試劑臨床試驗的科學(xué)性與合理性，優(yōu)化臨床試驗技術(shù)要求和管理要求，按照中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）總體要求和國家藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一部署，結(jié)合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及配套規(guī)章的修改情況，我中心對《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第16號）進(jìn)行修訂，形成了《體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。
　　為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員積極參與，提出建設(shè)性的意見或建議，推動指導(dǎo)原則的豐富和完善，促進(jìn)注冊申報及技術(shù)審評質(zhì)量和效率的提高。
　　請將意見或建議以電子郵件的形式于2018年12月31日前反饋我中心。
　　聯(lián)系人：何靜云、徐超
　　電話：010-86452863、86452590
　　電子郵箱：hejy@cmde.org.cn
　　　　　　　xuchao@cmde.org.cn

　　附件：1.體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）（下載）
　　　　　2.反饋意見表（下載）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理總局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2018年11月22日

附件1

體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

目      錄

一、適用范圍 …………………………………………………… 2

二、基本原則 …………………………………………………… 2

（一）倫理原則 ………………………………………………… 2

（二）科學(xué)原則 ………………………………………………… 3

（三）依法原則 ………………………………………………… 3

三、臨床試驗設(shè)計 ……………………………………………… 5

（一）臨床試驗方法 …………………………………………… 6

（二）偏倚的控制 ……………………………………………… 9

（三）受試者選擇 ………………………………………………10

（四）臨床試驗機構(gòu)數(shù)量和要求 ………………………………13

（五）臨床評價指標(biāo)的選擇 ……………………………………14

（六）臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)分析 …………………………………14

（七）樣本量要求 ………………………………………………18

四、臨床試驗質(zhì)量管理 …………………………………………21

（一）臨床試驗前管理 …………………………………………21

（二）受試者權(quán)益保障………………………………………… 22

（三）臨床試驗方案 ……………………………………………22

（四）各方職責(zé) …………………………………………………23

（五）記錄與報告 ………………………………………………23

（六）臨床試驗所需試劑和設(shè)備管理 …………………………25

（七）文件管理 …………………………………………………26

五、其他 …………………………………………………………26

一、適用范圍

體外診斷試劑臨床試驗是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。臨床試驗的目標(biāo)在于通過考察產(chǎn)品的臨床性能是否滿足使用要求或預(yù)期用途，確認(rèn)產(chǎn)品的風(fēng)險/受益比是否可接受，并確定產(chǎn)品的適用人群及適應(yīng)癥。

本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑在中國境內(nèi)進(jìn)行的、用于中國境內(nèi)注冊申請的臨床試驗。

本指導(dǎo)原則旨在明確臨床試驗的基本原則，對臨床試驗設(shè)計提出原則性建議，明確臨床試驗中需要考慮的關(guān)鍵因素，并對臨床試驗管理提出基本要求，用于指導(dǎo)申辦者的臨床試驗工作，也為技術(shù)審評部門對臨床試驗資料的審評提供參考。

由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床預(yù)期用途各異的特點，不同產(chǎn)品的臨床試驗方法及內(nèi)容不盡相同。申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體情況，制定合理的臨床試驗方案，本指導(dǎo)原則內(nèi)容也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時修訂。

二、基本原則

（一）倫理原則

臨床試驗必須遵循《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準(zhǔn)則，應(yīng)當(dāng)經(jīng)臨床試驗機構(gòu)倫理委員會審查并同意，臨床試驗機構(gòu)不具備倫理審查條件的，應(yīng)由區(qū)域倫理委員會審查并同意。

研究者需考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得和試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險，提請倫理委員會審查，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風(fēng)險之中。

（二）科學(xué)原則

研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行病學(xué)背景和統(tǒng)計學(xué)要求等，對臨床試驗進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計，同時最大限度控制試驗誤差、提高試驗質(zhì)量并對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。在保證試驗結(jié)果科學(xué)、準(zhǔn)確、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟。

（三）依法原則

本指導(dǎo)原則是在以《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第680號）和《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）為基礎(chǔ)的法規(guī)框架下制定的。體外診斷試劑臨床試驗的開展應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)條款的要求。

1. 臨床試驗機構(gòu)和人員

臨床試驗申辦者應(yīng)選擇已按照《國家食品藥品監(jiān)督管理總局 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)條件和備案管理辦法的公告》（2017年第145號）要求在“醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案管理信息系統(tǒng)”備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。

體外診斷試劑臨床試驗應(yīng)在多家臨床試驗機構(gòu)同期開展，并確定一家臨床試驗機構(gòu)為牽頭單位，牽頭單位研究者為協(xié)調(diào)研究者，負(fù)責(zé)臨床試驗過程中各臨床試驗機構(gòu)間的工作協(xié)調(diào)，在臨床試驗前期、中期和后期組織研究者會議，并與申辦者共同對整個試驗的實施負(fù)責(zé)。

體外診斷試劑臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備臨床試驗所需的專業(yè)技術(shù)水平、組織管理能力、倫理審查能力以及與所開展臨床試驗相適應(yīng)的試驗條件、設(shè)施設(shè)備等。具體包括但不限于：常規(guī)開展相關(guān)檢測項目和疾病診療項目，具有相關(guān)診斷結(jié)果解讀和疾病處置的能力，具有防范和處理臨床試驗中突發(fā)事件和嚴(yán)重不良事件的應(yīng)急機制和處置能力；具有能夠滿足臨床試驗需要的受試人群；具有必備的實驗室檢測條件及設(shè)施設(shè)備，滿足相關(guān)的檢測實驗室資質(zhì)認(rèn)定要求（如有）等。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人群差異、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇具有相關(guān)學(xué)科優(yōu)勢的機構(gòu)開展臨床試驗。臨床試驗機構(gòu)應(yīng)能夠代表該產(chǎn)品預(yù)期使用機構(gòu)的類型。

臨床試驗研究者和參與臨床試驗的人員應(yīng)具有設(shè)計并實施相關(guān)臨床試驗的能力、熟悉相關(guān)檢測技術(shù)、能夠?qū)z測結(jié)果進(jìn)行正確判讀。臨床試驗統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人應(yīng)為有相關(guān)專業(yè)背景和專業(yè)能力的從業(yè)人員。

臨床試驗研究者應(yīng)了解必要的臨床試驗法規(guī)要求。臨床試驗機構(gòu)應(yīng)能夠確保相關(guān)臨床試驗嚴(yán)格按照預(yù)定方案實施，并能夠配合產(chǎn)品注冊申報過程，包括進(jìn)行必要的補充試驗、配合臨床試驗真實性核查等。

2. 臨床試驗方案和報告

臨床試驗開始前，申辦者應(yīng)與各臨床試驗機構(gòu)研究者一起制定科學(xué)合理的臨床試驗方案，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后在臨床試驗全過程中嚴(yán)格遵循。臨床試驗方案一經(jīng)批準(zhǔn)不得隨意改動。臨床試驗方案的內(nèi)容要求參見附件1。各臨床試驗機構(gòu)執(zhí)行統(tǒng)一的臨床試驗方案，包括臨床試驗方法、受試者選擇、評價指標(biāo)、預(yù)估樣本總量、統(tǒng)計分析方法和質(zhì)量控制要求等。方案中根據(jù)各機構(gòu)情況確定樣本量的分配計劃。

臨床試驗結(jié)束后各臨床試驗機構(gòu)研究者應(yīng)分別總結(jié)各自的臨床試驗數(shù)據(jù)，出具臨床試驗小結(jié)，并附臨床試驗數(shù)據(jù)表等資料。臨床試驗小結(jié)及其附件的內(nèi)容要求參見附件2。

牽頭單位負(fù)責(zé)對所有臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，形成臨床試驗數(shù)據(jù)匯總表（內(nèi)容要求同“臨床試驗數(shù)據(jù)表”），完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，出具臨床試驗報告。臨床試驗報告的格式和內(nèi)容要求參見附件3。

三、臨床試驗設(shè)計

臨床試驗應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、適用人群、被測物特點和產(chǎn)品使用方法（如：使用者、結(jié)果解釋、樣本類型）等進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計，包括選擇適當(dāng)?shù)呐R床試驗方法，確定適合的受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)和臨床評價指標(biāo)等。臨床試驗結(jié)論應(yīng)能夠證明產(chǎn)品的臨床性能滿足預(yù)期用途的要求，并支持說明書中所描述的相關(guān)內(nèi)容。

同時，臨床試驗是根據(jù)（抽樣得到的）有限的受試者樣本得出研究結(jié)果，對未來具有類似情況的受試者總體做出統(tǒng)計學(xué)推斷的過程。因此在臨床試驗設(shè)計時，需要應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理，對試驗相關(guān)因素作出合理、有效的安排，并對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。

在進(jìn)行臨床試驗之前，可考慮設(shè)計一個小樣本的預(yù)試驗，特別是對于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產(chǎn)品有重大差異的產(chǎn)品，預(yù)試驗可用來確定可能的預(yù)期用途、適用人群、臨床評價指標(biāo)等，還可對可能導(dǎo)致偏倚的因素進(jìn)行有限的評價，并有助于減少非預(yù)期的結(jié)果導(dǎo)致臨床試驗中需要改變關(guān)鍵設(shè)計的可能性。一般而言，為了做出科學(xué)上有效的確證推理，預(yù)實驗數(shù)據(jù)不可與臨床試驗階段的研究數(shù)據(jù)合并。

（一）臨床試驗方法

一般情形下，體外診斷試劑臨床試驗應(yīng)采用試驗用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究的方法，評價試驗用體外診斷試劑的臨床敏感性和臨床特異性，從而證明其臨床性能滿足預(yù)期用途的要求。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標(biāo)狀態(tài)（健康狀態(tài)、疾病狀態(tài)、疾病進(jìn)程、指導(dǎo)臨床處置的疾病或健康狀態(tài)等）的最佳方法，通常來自臨床和實驗室的醫(yī)學(xué)實踐，包括：現(xiàn)有條件下公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)（如組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結(jié)論等），疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業(yè)內(nèi)的專家共識或臨床上公認(rèn)的、合理的參考方法等。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)可能是一種方法，也可能是多種方法相結(jié)合。

對于已有同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗亦可采用試驗用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對比試劑）進(jìn)行比較研究，證明兩者等效，從而間接證明試驗用體外診斷試劑臨床性能滿足預(yù)期用途的要求。對比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類型、檢測性能等方面應(yīng)與試驗用體外診斷試劑具有較好的可比性。

為了更加全面地評價體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗中亦可將與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和與已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對產(chǎn)品的預(yù)期用途和被測物檢測準(zhǔn)確性等性能進(jìn)行綜合評價。

對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)、亦無同類產(chǎn)品上市的情況，臨床試驗研究者應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實踐和理論基礎(chǔ)，建立目前公認(rèn)、合理的方法，進(jìn)行比較研究。

臨床試驗方法的選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、檢測結(jié)果的性質(zhì)（定性或定量等）以及臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和對比試劑的可獲得性等因素進(jìn)行綜合考慮，臨床試驗結(jié)論應(yīng)能夠支持預(yù)期用途描述的內(nèi)容。對于風(fēng)險較高的產(chǎn)品，建議優(yōu)先選擇與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究。

臨床試驗方案中應(yīng)針對臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或?qū)Ρ仍噭┑倪x擇及依據(jù)進(jìn)行詳細(xì)描述。

體外診斷試劑變更注冊的臨床試驗一般采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較研究；對于變更前后產(chǎn)品性能發(fā)生顯著變化的或增加臨床適應(yīng)癥等情形，亦可采用與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，證明變更后產(chǎn)品的臨床性能。

對于某些體外診斷試劑，臨床試驗中可能遇到需要特殊考慮的情形，例如：

1．產(chǎn)品由消費者個人自行使用的體外診斷試劑，臨床試驗中，除需評價檢測試劑臨床性能以外，還需評價無醫(yī)學(xué)背景使用者對產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力，并證明無醫(yī)學(xué)背景使用者與專業(yè)檢驗人員檢測結(jié)果的一致性。

2. 與指導(dǎo)用藥相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗中，除需進(jìn)行被測物檢測準(zhǔn)確性評價以外，還需評價檢測結(jié)果對臨床用藥和患者管理的指導(dǎo)效果，以證明檢測試劑可以使患者臨床獲益。

3．用于療效監(jiān)測、預(yù)測、預(yù)后判斷等用途的體外診斷試劑臨床試驗中，應(yīng)對受試者進(jìn)行多個時間點的重復(fù)觀測（隨訪），以證明其預(yù)期用途和適用人群等。研究者應(yīng)根據(jù)疾病病程明確受試者隨訪時間、評價指標(biāo)等。

4. 疾病篩查類產(chǎn)品（例如：用于胎兒染色體非整倍體疾病產(chǎn)前篩查的檢測試劑等）應(yīng)進(jìn)行前瞻性的臨床試驗，針對篩查人群納入受試者，以相關(guān)疾病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（包括受試者隨訪結(jié)果）為對照，證明產(chǎn)品的靈敏度、特異度、陽性/陰性預(yù)期值、似然比、相對風(fēng)險值等臨床性能指標(biāo)滿足要求。

5．某些情況下，試驗用體外診斷試劑與對比試劑由于樣本采集、處理、保存等差異導(dǎo)致不能使用同一份樣本進(jìn)行檢測（例如：適用樣本為拭子樣本，但兩種方法適用的拭子材質(zhì)和保存液不同的情況），此時可針對每位受試者分別采集樣本并進(jìn)行試驗用試劑和對比試劑的檢測，兩次采集樣本的順序應(yīng)遵循隨機原則。需要注意的是，一般僅在一次樣本采集不會影響下一次樣本采集時才考慮采用此種試驗方法。

（二）偏倚的控制

偏倚是指在臨床試驗方案設(shè)計、實施及結(jié)果分析時，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使對試驗用體外診斷試劑安全有效性的評價偏離真值。在臨床試驗設(shè)計、臨床試驗過程和數(shù)據(jù)分析過程中均可能會引入偏倚，偏倚干擾臨床試驗得出正確的結(jié)論，在臨床試驗的全過程中均需防范其發(fā)生。

1. 盲法：體外診斷試劑的比較研究試驗中應(yīng)對受試者樣本設(shè)盲，并使檢測順序隨機，以避免因操作者和檢測結(jié)果的評價者知曉受試者的疾病診斷或?qū)Ρ仍噭z測結(jié)果等信息而引入偏倚。

2. 試驗用體外診斷試劑檢測應(yīng)與“臨床參考標(biāo)準(zhǔn)”的判斷或?qū)Ρ仍噭z測同步進(jìn)行，以避免因疾病進(jìn)程不同或樣本保存時間不同而造成臨床試驗結(jié)論偏離真值。

3. 臨床試驗中應(yīng)盡量避免引入過多的干擾因素，如各臨床試驗機構(gòu)應(yīng)盡量選擇相同的適用儀器機型等。

4. 在臨床試驗機構(gòu)選擇、受試者選擇、試驗過程、統(tǒng)計學(xué)分析等各個階段均需進(jìn)行偏倚的控制。例如：受試人群應(yīng)盡可能全面地代表預(yù)期適用人群；不同臨床試驗機構(gòu)在臨床試驗中應(yīng)盡可能統(tǒng)一試驗操作和判讀標(biāo)準(zhǔn)等。

（三）受試者選擇

臨床試驗方案中應(yīng)根據(jù)試驗用體外診斷試劑的預(yù)期用途、適用人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者選擇要求，包括：受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者納入方法、樣本采集、保存和運輸方法以及樣本剔除標(biāo)準(zhǔn)等，并在臨床試驗過程中嚴(yán)格遵循。非適用范圍的人群入組將引入偏倚，導(dǎo)致臨床試驗結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實情況。

1. 臨床試驗的受試人群：

1.1 臨床試驗受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。

1.2受試者應(yīng)包括經(jīng)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)確定具有某種目標(biāo)狀態(tài)的病例組和不具有目標(biāo)狀態(tài)的對照組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能夠反映目標(biāo)狀態(tài)的全部特征，例如：用于疾病輔助診斷的產(chǎn)品，需考慮癥狀典型和非典型、疾病的分型、分期、病程的長短、病情的輕重等。對照組需考慮納入可能對檢測產(chǎn)生干擾的受試者、易與目標(biāo)狀態(tài)相混淆的疾病病例以及一定數(shù)量的表觀健康者，以評價產(chǎn)品的檢測特異性。此外，受試者納入標(biāo)準(zhǔn)還需考慮其他影響因素，如不同性別、不同年齡層次、不同民族、不同種族、不同地域的影響等。

定量檢測試劑，入組樣本應(yīng)盡量覆蓋檢測范圍內(nèi)的各個濃度水平。

當(dāng)采用境外臨床試驗數(shù)據(jù)時，應(yīng)考慮受試人群是否能夠充分反映中國目標(biāo)人群的全部特征。

2. 受試者納入方法：

通常，如體外診斷試劑在不同亞組的人群中具有相似的臨床性能，則納入受試者時可僅根據(jù)預(yù)先設(shè)定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，而不考慮特定的基線特征或分層。但當(dāng)體外診斷試劑臨床性能預(yù)期在不同亞組的人群中有差異，或在某些重要的亞組中需要得到特別的關(guān)注時，建議采用分層入組的方式。

分層入組是將目標(biāo)人群劃分為預(yù)先指定的非重疊的不同亞組，針對每個亞組分別入組受試者，每個亞組的樣本量應(yīng)分別滿足統(tǒng)計學(xué)要求。例如，可以按性別（男性、女性）和年齡組（低于或高于特定年齡）對目標(biāo)人群進(jìn)行分層。分層入組方式不僅確保了對重要亞組的充分評價，還有利于獲得更準(zhǔn)確的性能結(jié)果。

3. 樣本要求：

3.1 前瞻性樣本與回顧性樣本

臨床試驗中受試者的樣本可能于采集后立即檢測，也可能于采集后經(jīng)一段時間保存，再檢測。如果受試者納入及樣本采集是按照該臨床試驗規(guī)定的受試者選擇要求進(jìn)行的，則該臨床樣本為前瞻性樣本；如受試者樣本的采集是基于其他臨床研究的受試者選擇要求，或并未依據(jù)任何臨床研究的規(guī)定，則該樣本對于本次臨床試驗為回顧性樣本，例如來自某些樣本庫的樣本。

體外診斷試劑的臨床試驗應(yīng)盡量采用前瞻性樣本。當(dāng)受試人群包括具有罕見狀況的受試者，且回顧性樣本符合臨床性能評價要求時，申辦者可適當(dāng)納入回顧性樣本，樣本的儲存條件和儲存時間應(yīng)符合說明書規(guī)定的條件。

需要注意：①回顧性樣本可能僅包括最為典型或極端的病例，不能全面地代表適用人群，因此入組回顧性樣本時，需考慮樣本對產(chǎn)品適用人群的代表性，應(yīng)滿足上述對受試者納入標(biāo)準(zhǔn)的要求；②試驗過程中，經(jīng)過編盲后，對于試驗操作者和結(jié)果判讀、解釋者，應(yīng)不能區(qū)分回顧性樣本和前瞻性樣本；③回顧性樣本的儲存、處理等對試驗用體外診斷試劑和對比試劑的檢測不一定完全適合，可能引入新的變量，因此應(yīng)確認(rèn)樣本儲存、處理等操作是否符合檢測要求，是否可能造成被測物降解等。

此外，由于選擇性入組回顧性樣本，導(dǎo)致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗受試人群中的比例顯著高于自然狀態(tài)下的適用人群總體中的比例，這可能使整體性能有偏倚（例如預(yù)測值偏倚）。這個潛在偏倚應(yīng)在統(tǒng)計分析中加以考慮。

3.2樣本的剔除

納入臨床試驗的樣本不應(yīng)隨意剔除，應(yīng)在臨床試驗方案中設(shè)定樣本剔除標(biāo)準(zhǔn)，不應(yīng)以試驗結(jié)果不符合預(yù)期為由隨意剔除樣本。

3.3 受試者樣本的采集、保存和運送等過程應(yīng)符合產(chǎn)品說明書要求。

（四）臨床試驗機構(gòu)數(shù)量和要求

按照法規(guī)要求需要進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑，應(yīng)選擇三家及以上符合要求的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗，需進(jìn)行變更注冊臨床試驗的，一般可選擇兩家及以上符合要求的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。各家臨床試驗機構(gòu)應(yīng)按照統(tǒng)一的臨床試驗方案同期開展臨床試驗。

應(yīng)該注意，盡管使用了統(tǒng)一的研究方案，各臨床試驗機構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計時，仍有可能出現(xiàn)中心效應(yīng)，即各中心試驗結(jié)果出現(xiàn)顯著差異。中心效應(yīng)可能反映了各中心之間受試者入組、臨床試驗操作等方面的差異，中心效應(yīng)的產(chǎn)生可能影響研究結(jié)果的解釋。臨床試驗方案設(shè)計時應(yīng)考慮如何排除由于中心效應(yīng)所帶來的潛在的偏倚。申辦者需保證各臨床試驗機構(gòu)的研究者遵從試驗方案，臨床試驗方案制定后，各機構(gòu)應(yīng)按照方案制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中的相關(guān)規(guī)定應(yīng)與體外診斷試劑產(chǎn)品說明書中的內(nèi)容一致。試驗前申辦方應(yīng)組織參與臨床試驗的相關(guān)人員進(jìn)行臨床試驗方案和試驗操作的培訓(xùn)，以確保臨床試驗操作的一致性，最大限度地控制試驗誤差。試驗實施過程中要有監(jiān)查及質(zhì)控措施；各臨床試驗機構(gòu)之間試驗樣本量應(yīng)盡量均衡。同時，對于各中心試驗結(jié)果出現(xiàn)顯著差異的情況，應(yīng)考慮到可能需要特殊的統(tǒng)計方法來合并統(tǒng)計多個中心的研究數(shù)據(jù)。

（五）臨床評價指標(biāo)的選擇

臨床評價指標(biāo)應(yīng)在臨床試驗的設(shè)計階段確定，并在臨床試驗方案中予以明確。

定性檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標(biāo)一般涉及：靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、準(zhǔn)確度（總符合率）、約登指數(shù)、似然比、預(yù)測值等。

定量檢測的體外診斷試劑評價指標(biāo)一般涉及：相關(guān)系數(shù)、回歸方程、ROC曲線下面積等。

（六）臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)分析

臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，選擇適當(dāng)?shù)呐R床評價指標(biāo)來評價體外診斷試劑的臨床性能，并采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1. 統(tǒng)計學(xué)分析方法

體外診斷試劑的統(tǒng)計分析一般包括評價指標(biāo)的參數(shù)估計（含95%可信區(qū)間估計）和假設(shè)檢驗。參數(shù)估計是在保證評價指標(biāo)95%可信區(qū)間的寬度滿足期望值的前提下，證明靈敏度、特異度、相關(guān)系數(shù)、回歸方程等評價指標(biāo)的水平。假設(shè)檢驗則需對統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)提出無效假設(shè)及備擇假設(shè)，通過假設(shè)檢驗確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能。統(tǒng)計分析之前需考慮對統(tǒng)計檢驗中要用到的分布和方差假設(shè)進(jìn)行驗證，根據(jù)產(chǎn)品的具體情況合理選擇統(tǒng)計檢驗方法。

對于有確定估計目標(biāo)的研究，可采用參數(shù)估計（含95%可信區(qū)間估計）的方法證明臨床評價指標(biāo)不低于目標(biāo)值。目標(biāo)值應(yīng)為行業(yè)廣泛認(rèn)可的評價標(biāo)準(zhǔn)，一般依據(jù)相關(guān)檢測試劑的風(fēng)險判定和臨床需求等因素進(jìn)行設(shè)定。應(yīng)在臨床試驗方案中明確臨床性能評價的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

以下舉例說明幾種常見的統(tǒng)計學(xué)分析方法：

1.1 定性檢測的統(tǒng)計學(xué)分析

定性檢測臨床試驗一般以2×2表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測結(jié)果，并據(jù)此計算靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、總符合率等指標(biāo)及其95%可信區(qū)間。

通過假設(shè)檢驗進(jìn)行一致性評價時，可用采用Kappa檢驗。計算Kappa值及其95%可信區(qū)間，并對Kappa值與“0”之間的差別是否具有統(tǒng)計學(xué)意義進(jìn)行假設(shè)檢驗。

1.2 半定量檢測的統(tǒng)計學(xué)分析

半定量檢測的體外診斷試劑通常是指：檢測結(jié)果報告為幾個等級值（例如：陰性、+、+2、+3）、或者報告為終點稀釋度的試劑等。臨床試驗可采用R×C表形式總結(jié)檢測結(jié)果，并據(jù)此計算各等級的符合率、陰/陽性符合率及其95%可信區(qū)間。

1.3 定量檢測的統(tǒng)計學(xué)分析

1.3.1 采用Bland-Altman法，通過計算一致性限度，評價兩種測量結(jié)果的一致性，一致性限度應(yīng)在臨床認(rèn)可的界值之內(nèi)。

1.3.2采用回歸分析方法對兩種檢測方法的一致性進(jìn)行評價。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點等因素選擇適用的回歸分析方法，如Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸估計等。其中最小二乘回歸估計對數(shù)據(jù)的分布、等方差性等有較為嚴(yán)格的要求，可選用的情形較少?；貧w分析應(yīng)重點觀察回歸方程（斜率和截距）、相關(guān)系數(shù)（r）或決定系數(shù)（R2）等指標(biāo)，計算斜率和截距的95%可信區(qū)間。亦可同時對相關(guān)評價指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗。

1.4  ROC分析

對于試驗用體外診斷試劑檢測結(jié)果為定量或半定量數(shù)據(jù)，臨床參考標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果為定性結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析，也可采用受試者工作特征（ROC）曲線的方法，以ROC曲線下面積（Az）反映試驗用體外診斷試劑檢測的診斷價值，或同時比較兩種試劑的診斷價值。對于體外診斷試劑的臨床試驗，采用ROC分析方式進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計時仍應(yīng)進(jìn)一步以推薦的陽性判斷值進(jìn)行靈敏度、特異度等指標(biāo)（及其95%可信區(qū)間）的評價。

2. 不一致樣本或離群值分析

對于定性檢測試劑臨床試驗，試驗用體外診斷試劑與對比試劑檢測結(jié)果不一致的樣本，應(yīng)選擇臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或其他合理的方法進(jìn)行確認(rèn)。研究者應(yīng)對不符合的情況進(jìn)行綜合分析，說明是否影響對產(chǎn)品臨床性能的判定，但確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入原有的統(tǒng)計。

對于定量檢測試劑臨床試驗，按照預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)分析標(biāo)準(zhǔn)，可能出現(xiàn)離群值，應(yīng)在統(tǒng)計分析時，進(jìn)行包括和不包括離群值的兩種情況的比較分析，研究不同情況下的結(jié)果是否不一致及產(chǎn)生不一致的直接原因。

3. 如有必要，應(yīng)對獲得的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分層統(tǒng)計。

4. 在體外診斷試劑臨床試驗的全過程中，生物統(tǒng)計學(xué)有著不可或缺的重要作用，同時也要充分考慮到臨床診療對于體外診斷試劑的需求，只有當(dāng)研究結(jié)果既具有臨床意義，又具有統(tǒng)計學(xué)意義時，該產(chǎn)品的臨床安全有效性才能得到認(rèn)可。

（七）樣本量要求

體外診斷試劑臨床試驗的樣本量與多種因素相關(guān)，如檢測的可重復(fù)性、干擾因素、亞組間的差異性、以及被測物特點等。臨床試驗方案中應(yīng)對臨床試驗需要的最低樣本量進(jìn)行估算，并說明依據(jù)。

1. 樣本量估算的基本考慮

1.1臨床試驗樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行估算。

1.2 臨床試驗樣本量的確定需結(jié)合診斷試劑的具體情況，保證臨床性能得以充分驗證，如：需要對不同亞組人群分別進(jìn)行評價的情況、產(chǎn)品檢測多種被測物（或多種亞型）的情況等。有必要在估算最低總樣本量的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步細(xì)化各種組別/類型樣本的例數(shù)要求。

1.3如臨床試驗包含不同的臨床性能評價目的，需分別進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，則針對每種情況均應(yīng)有足夠的樣本量。例如：臨床試驗?zāi)康陌?span style="FONT-SIZE: 16px; FONT-FAMILY: Calibri; LINE-HEIGHT: 114%">：①評價試驗用體外診斷試劑與同類產(chǎn)品的等效性，②評價試驗用體外診斷試劑用于疾病鑒別診斷的敏感性和特異性，則臨床試驗樣本量需滿足上述兩項臨床性能評價的要求。

1.4對于定量檢測試劑，在檢測范圍內(nèi)的不同水平均應(yīng)有一定量的樣本例數(shù)；對于定性檢測試劑，臨床試驗樣本應(yīng)包含一定數(shù)量的醫(yī)學(xué)決定水平附近樣本或灰區(qū)樣本。

2. 常用的樣本量估算方法

采用統(tǒng)計學(xué)公式進(jìn)行樣本量估算的相關(guān)要素一般包括臨床試驗的設(shè)計類型、評價指標(biāo)的期望值、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預(yù)期的受試者脫落的比例等。

評價指標(biāo)的期望值根據(jù)（基于目標(biāo)人群樣本的）已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本預(yù)試驗（如有）的結(jié)果來估算，應(yīng)在臨床試驗方案中明確這些參數(shù)的確定依據(jù)。

一般情況下，Ⅰ類錯誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類錯誤概率β設(shè)定為不大于0.2，申辦者可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗設(shè)計的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。

以下舉例說明幾種常見的樣本量估算方法。

2.1對于臨床試驗的參數(shù)估計中只保證評價指標(biāo)可信區(qū)間的寬度滿足期望值，而無目標(biāo)值的情況，可采用如下公式：

公式中n為樣本量，Z1-α/2為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P為評價指標(biāo)預(yù)期值，Δ為P的允許誤差大小，一般取P的95%可信區(qū)間寬度的一半，常用的取值為0.05-0.1。

根據(jù)靈敏度或特異度的預(yù)期值可分別計算陽性組（病例組）或陰性組（對照組）的樣本量。

舉例：流感病毒H1N1核酸檢測試劑臨床試驗，采用試驗用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果，預(yù)期陽性符合率可達(dá)到90%，允許誤差Δ取值0.05，則陽性組（n1）最低樣本量估計為：

臨床試驗中應(yīng)前瞻性入組受試者，根據(jù)上述陽性樣本例數(shù)要求和臨床試驗開展期間H1N1流感發(fā)病率，確定入組例數(shù)；若由于發(fā)病率較低，單純前瞻性入組受試者難以達(dá)到上述陽性病例數(shù)要求，可適當(dāng)納入回顧性樣本，回顧性樣本的納入應(yīng)符合本文中“三（三）受試者選擇”的要求。

同時，如果試驗用體外診斷試劑適用于不同的樣本類型（例如鼻拭子和口咽拭子），則不同的樣本類型的樣本量應(yīng)分別滿足上述要求。

2.2臨床試驗的參數(shù)估計中，評價指標(biāo)有確定的估計目標(biāo)，臨床試驗?zāi)康男柰ㄟ^參數(shù)估計（含相應(yīng)可信區(qū)間估計）的方法證明評價指標(biāo)不低于目標(biāo)值時，可根據(jù)單組目標(biāo)值法樣本量公式計算。

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評價指標(biāo)的目標(biāo)值，PT為試驗用體外診斷試劑評價指標(biāo)預(yù)期值。

根據(jù)靈敏度或特異度的目標(biāo)值可分別計算陽性組（病例組）或陰性組（對照組）的樣本量。

舉例：血型檢測試劑臨床試驗中，采用試驗用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，總符合率目標(biāo)值為99.7%，根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果，試驗用體外診斷試劑與對比試劑符合率預(yù)期可達(dá)到99.9%，則估計最低總樣本量為：

3. 臨床試驗樣本量估算的方法有很多，申辦者應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的具體特點、統(tǒng)計學(xué)分析模型等因素選擇適當(dāng)?shù)姆椒?。同時應(yīng)充分考慮可能的受試者脫落、樣本剔除等情況，合理設(shè)定樣本量要求。臨床試驗樣本量的估算應(yīng)以臨床性能得到充分評價為目標(biāo)。

四、臨床試驗質(zhì)量管理

體外診斷試劑臨床試驗的開展應(yīng)具有規(guī)范的質(zhì)量管理，維護(hù)受試者權(quán)益，保證臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、科學(xué)、可靠和可追溯。臨床試驗質(zhì)量管理應(yīng)涵蓋臨床試驗的全過程，包括臨床試驗的方案設(shè)計、實施、監(jiān)查、核查、檢查，以及數(shù)據(jù)的采集、記錄，分析總結(jié)和報告等。

（一）臨床試驗前管理

1. 臨床試驗前，申辦者（名詞解釋）應(yīng)完成試驗用體外診斷試劑的設(shè)計開發(fā)、分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、質(zhì)量檢驗以及風(fēng)險分析等，且結(jié)果應(yīng)能夠支持該項臨床試驗。

2. 試驗用體外診斷試劑的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)質(zhì)量管理體系的要求。

3. 臨床試驗前，申辦者與臨床試驗機構(gòu)和研究者應(yīng)當(dāng)就試驗設(shè)計、試驗質(zhì)量控制、試驗中的職責(zé)分工、申辦者承擔(dān)的臨床試驗相關(guān)費用以及試驗中可能發(fā)生的傷害處理原則等達(dá)成書面協(xié)議。

4. 臨床試驗前，申辦者應(yīng)當(dāng)向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門備案。臨床試驗應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會批準(zhǔn)。

5. 為保證臨床試驗的順利進(jìn)行，臨床試驗前應(yīng)按照臨床試驗方案制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并進(jìn)行臨床試驗培訓(xùn)，保存培訓(xùn)計劃與培訓(xùn)記錄。

（二）受試者權(quán)益保障

醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準(zhǔn)則。

倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的主要措施。參與臨床試驗的各方應(yīng)當(dāng)按照試驗中各自的職責(zé)承擔(dān)相應(yīng)的倫理責(zé)任。

有關(guān)受試者權(quán)益保障的其他要求可參照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、衛(wèi)計委令第25號）（以下簡稱“醫(yī)療器械GCP”）中的相關(guān)條款。

（三）臨床試驗方案

1. 臨床試驗方案由申辦者組織制定并經(jīng)各臨床試驗機構(gòu)以及研究者共同討論認(rèn)定。臨床試驗中，各臨床試驗機構(gòu)應(yīng)執(zhí)行統(tǒng)一的臨床試驗方案。

2. 臨床試驗方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)不應(yīng)隨意改動，如遇確需修改的情況，應(yīng)再次提請倫理委員會批準(zhǔn)或備案。方案中應(yīng)明確說明方案修訂、試驗中止等異常情況的處理方式和要求。

3. 臨床試驗方案中應(yīng)規(guī)定，臨床試驗操作需嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行。

4. 臨床試驗方案中應(yīng)明確臨床試驗前培訓(xùn)和試驗過程質(zhì)量控制的要求。

5. 在方案的設(shè)計和實施過程中應(yīng)建立試驗數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序。

（四）各方職責(zé)

倫理委員會、申辦者、臨床試驗機構(gòu)和研究者應(yīng)在臨床試驗中明確并承擔(dān)起各自的職責(zé)。有關(guān)臨床試驗各方應(yīng)承擔(dān)的職責(zé)分配和要求可參照“醫(yī)療器械GCP”中的相關(guān)條款。

（五）記錄與報告

1. 在臨床試驗中，研究者應(yīng)當(dāng)確保將任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確完整地予以記錄。臨床試驗的原始記錄至少應(yīng)當(dāng)包括：

1.1所使用的試劑和儀器的信息，包括名稱、規(guī)格/型號、批號/系列號、數(shù)量、接收日期、使用情況及剩余試劑的處理等。

1.2受試者篩選入選記錄、受試者基本信息（如性別、年齡、入組時間等）、臨床診療信息、樣本檢驗記錄以及不良反應(yīng)記錄等。

1.3臨床試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等各環(huán)節(jié)的完整記錄。

1.4試驗操作者和復(fù)核者的簽名以及日期。

2. 臨床試驗原始記錄不得隨意更改；確需作更改時應(yīng)當(dāng)說明理由，簽名并注明日期。

3. 樣本管理及溯源：臨床試驗樣本應(yīng)由開展試驗的臨床試驗機構(gòu)提供，應(yīng)具有唯一的可溯源編號，每一份樣本應(yīng)可溯源至唯一受試者（如有特殊情況應(yīng)在方案和報告中說明），為滿足樣本復(fù)測、確認(rèn)的需要，在符合樣本保存條件下，樣本應(yīng)至少留存至產(chǎn)品上市。

4. 臨床試驗數(shù)據(jù)：

4.1臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)具有可追溯性，臨床試驗報告、病例報告表（如有）、臨床試驗數(shù)據(jù)匯總表以及臨床試驗中的檢驗報告（如有）等文件中的數(shù)據(jù)均應(yīng)一致且可以追溯至原始檢驗記錄。

4.2 對顯著偏離臨床試驗方案或者在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)加以核實，由研究者作必要的說明。

5. 申辦者應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、完整地記錄與臨床試驗相關(guān)的信息，內(nèi)容包括：

5.1 所使用試劑和儀器的運送、接收和處理記錄，包括名稱、規(guī)格、型號、批號或者序列號、數(shù)量、接收人的姓名、地址、運送日期，以及臨床試驗后試劑和儀器的回收與處置日期、原因和處理方法等；

5.2與臨床試驗機構(gòu)簽訂的協(xié)議、監(jiān)查報告、核查報告、有關(guān)不良事件和試驗中所發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品缺陷的記錄與報告。

6. 各臨床試驗機構(gòu)完成臨床試驗后應(yīng)形成臨床試驗小結(jié)，按要求簽章，并提交臨床試驗牽頭單位。

7. 牽頭單位匯總各家機構(gòu)臨床試驗數(shù)據(jù)，并完成臨床試驗報告，各機構(gòu)的臨床試驗小結(jié)（原件）作為報告附件。

（六）臨床試驗所需試劑和設(shè)備管理

1. 試驗用體外診斷試劑由申辦者免費提供，并確認(rèn)試劑的運輸條件、儲存條件、儲存時間、有效期等是否符合要求。

2. 申辦者應(yīng)當(dāng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關(guān)醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理的規(guī)定，對試驗用體外診斷試劑作適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，并標(biāo)注“試驗用”。

3. 臨床試驗中體外診斷試劑的使用由臨床試驗機構(gòu)和研究者負(fù)責(zé)，研究者應(yīng)當(dāng)保證相關(guān)體外診斷試劑僅用于該臨床試驗的受試者，在試驗期間按照要求儲存和保管試驗用體外診斷試劑，在臨床試驗后按照國家有關(guān)規(guī)定和與申辦者的協(xié)議對試驗用體外診斷試劑進(jìn)行處理。上述過程需由專人負(fù)責(zé)并記錄。研究者不得把試驗用體外診斷試劑轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。

（七）文件管理

1. 臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)保存臨床試驗資料至臨床試驗結(jié)束后10年。申辦者應(yīng)當(dāng)保存臨床試驗資料至無該醫(yī)療器械使用時。

2. 臨床試驗文件可以用于評價申辦者、臨床試驗機構(gòu)和研究者對體外診斷試劑臨床試驗有關(guān)要求的執(zhí)行情況。食品藥品監(jiān)督管理部門可以對臨床試驗基本文件進(jìn)行檢查。

五、其他

1. 對于特定的體外診斷試劑，具體的臨床試驗方法、統(tǒng)計方法、樣本量估算等可能有特定的要求，申辦者應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行科學(xué)的選擇和設(shè)計。如有相關(guān)產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則，應(yīng)參考其中的相關(guān)要求。

2. 部分臨床試驗采用試驗用體外診斷試劑與核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法進(jìn)行比較研究，而這些方法并非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗條件，且大部分臨床試驗機構(gòu)不具備相關(guān)檢測條件。

對于此類情況，臨床試驗機構(gòu)可將此部分測試委托給專門的測序機構(gòu)、具備一定檢測資質(zhì)的實驗室進(jìn)行檢測，并對檢測結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。但由申辦者直接委托的檢測結(jié)果不得作為臨床試驗數(shù)據(jù)提交。

3. 對于全新的體外診斷試劑，建議申辦者在注冊申報前與醫(yī)療器械審評部門進(jìn)行充分溝通，以利于在臨床試驗資料的科學(xué)性、完整性和合規(guī)性等方面達(dá)成共識。

附件1：

臨床試驗方案的內(nèi)容要求

臨床試驗方案一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1. 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關(guān)信息、申辦者相關(guān)信息等）；

2. 臨床試驗的背景資料；

3. 臨床試驗?zāi)康模?/span>

4．臨床試驗設(shè)計（包括臨床試驗方法、臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的確定或?qū)Ρ仍噭┑倪x擇、確認(rèn)方法的選擇（如有）、臨床試驗機構(gòu)選擇、受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估算、樣本量分配、臨床評價指標(biāo)、統(tǒng)計學(xué)分析方法等）；

5. 臨床試驗管理：包括臨床試驗流程、偏倚的控制、臨床試驗前培訓(xùn)、臨床試驗質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理、樣本管理、不良事件可能性的分析、以及對不良事件和產(chǎn)品缺陷報告的規(guī)定等； 

6. 對臨床試驗方案修訂的規(guī)定；

7. 臨床試驗涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本（如有）；

8. 其他需要說明的內(nèi)容。

附件2：

臨床試驗小結(jié)的內(nèi)容要求

臨床試驗小結(jié)應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：

1. 臨床試驗概述

2. 臨床參考標(biāo)準(zhǔn)/對比試劑及確認(rèn)方法描述

3．受試者入組、排除、剔除情況

4. 樣本量分配

5. 臨床評價指標(biāo)

6. 試驗數(shù)據(jù)的初步統(tǒng)計結(jié)果

7. 臨床試驗操作流程及質(zhì)量控制情況

8. 不良事件的發(fā)生以及處理情況

9. 方案偏離情況說明等。

臨床試驗小結(jié)應(yīng)附如下資料：

1. 臨床試驗數(shù)據(jù)表：內(nèi)容至少包括唯一且可追溯的受試者編號、人口學(xué)信息、受試者臨床診斷信息、樣本類型、檢測結(jié)果等。其中受試者臨床診斷信息應(yīng)符合受試者入組標(biāo)準(zhǔn)要求，必要時還應(yīng)體現(xiàn)疾病分型、分期等結(jié)果。

2. 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息：如其他試驗方法描述及性能數(shù)據(jù)、體外診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況等。

3. 主要參考文獻(xiàn)

4. 主要研究人員簡歷，包括主要研究者、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人、主要參與人員等。

附件3：

臨床試驗報告內(nèi)容及格式

一、首篇

　　1．封面標(biāo)題

　　包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者、臨床試驗機構(gòu)、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人及單位、申辦者、申辦者的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。

    2．目錄

　　列出整個臨床試驗報告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。

　　3．研究摘要

　　對臨床試驗情況進(jìn)行簡單的介紹。包括臨床試驗機構(gòu)、入組病例情況、結(jié)果分析等。

4．臨床試驗人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)，主要研究人員包括各單位的主要研究者及主要參加人員、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人。

　　5．縮略語

臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

二、正文內(nèi)容和報告格式

　　1．基本內(nèi)容

1.1引言：介紹與臨床試驗產(chǎn)品有關(guān)的背景情況。包括（1）被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等；（3）所采用的方法原理、技術(shù)要求等；（4）國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申辦者和臨床試驗機構(gòu)間的合作關(guān)系。

　　1.2 研究目的：說明本臨床試驗所要達(dá)到的目的。

　　1.3 試驗管理：對試驗管理結(jié)構(gòu)的描述。

　　管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況、不良事件的發(fā)生以及處理情況及其處理措施、方案偏離情況說明等。

　　1.4 臨床試驗方法：應(yīng)清晰、簡潔地描述臨床試驗的總體設(shè)計和方案，必要時采用圖表等直觀的方式。

具體內(nèi)容應(yīng)包括：

1.4.1臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或?qū)Ρ仍噭?、確認(rèn)方法（如有）的確立。

1.4.2受試者入選、排除和樣本剔除標(biāo)準(zhǔn)及具體情況。

1.4.3樣本量及樣本量確定的依據(jù)；樣本量分配情況。

1.4.4樣本采集、保存、運輸方法等。

1.4.5臨床試驗偏倚控制的情況。

1.4.6臨床試驗用所有產(chǎn)品（例如配套校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、核酸提取試劑、儀器設(shè)備等）的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。

1.4.7預(yù)試驗情況（如有）。

　　1.4.8臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法及結(jié)果。

1.4.9試驗過程中方案的修改。

　　一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、理由、更改過程及備案情況進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。

　　1.5討論和結(jié)論。

2. 有關(guān)臨床試驗中特別情況的說明

　　3．附件

各臨床試驗機構(gòu)臨床試驗小結(jié)。